A indução optogenética crônica de grânulos de estresse é citotóxica e revela a evolução da patologia da ELA-DFT

Grânulos de estresse (SGs) são grânulos de RNA-proteína não membranosos que se assembléia através da separação de fases em resposta ao estresse celular. Distúrbios na dinâmica dos SGs têm sido implicados como um fator primário nas doenças neurodegenerativas, incluindo esclerose lateral amiotrófica (ELA) e demência frontotemporal (DFT), sugerindo a hipótese de que essas doenças refletem um distúrbio subjacente nas dinâmicas e propriedades materiais dos SGs. No entanto, esse conceito permaneceu em grande parte inexplorado nos modelos disponíveis de montagem de SGs, que requerem a variável confusa de estressores exógenos. Aqui, introduzimos um sistema de SGs indutíveis por luz, chamado OptoGranules, baseado na multimerização optogenética de G3BP1, que é uma proteína escada essencial para a montagem de SGs. Neste sistema, que permite controle experimental dos SGs em células vivas na ausência de estressores exógenos, demonstramos que a montagem persistente ou repetitiva de SGs é citotóxica e é acompanhada pela evolução dos SGs para inclusões citoplasmáticas que recapitularizam a patologia da ELA-DFT. Nota editorial: Este artigo passou por um processo editorial no qual os autores decidem como responder às questões levantadas durante a revisão por pares. A avaliação do Editor Revisor é que todas as questões foram abordadas (veja a carta de decisão).