Modelos de Permeação da Barreira Hematoencefálica: Discriminando entre Fármacos Potenciais do SNC e Não-SNC, Incluindo Substratos da P-Glicoproteína

O objetivo deste artigo é apresentar o design de uma grande biblioteca heterogênea do SNC (aproximadamente 1700 compostos) a partir do WDI e a mapeação de fármacos do SNC usando modelos QSAR de permeação da barreira hematoencefálica (BHE) e substratos de P-gp. A biblioteca do SNC inclui finalmente 1336 fármacos que atravessam a BHE (BHE+), 259 moléculas que não atravessam a BHE (BHE-) e 91 substratos de P-gp (tanto BHE+ quanto BHE-). Análise discriminante e PLS-DA foram usadas para modelar o componente de difusão passiva da permeação da BHE e o potencial requisito fisicoquímico de substratos de P-gp. Três categorias de variáveis explicativas (Cdiff, BBBpred, PGPpred) foram sugeridas para expressar o nível de permeação dentro de uma escala contínua, começando a partir de duas classes de dados (BHE+/BHE-), permitindo que o grau ao qual cada composto pertence a uma classe de atividade seja dado usando uma pontuação de pertencimento. Finalmente, análises estatísticas de dados mostraram que alguns descritores muito simples são suficientes para avaliar a permeação da BHE na maioria dos casos, com uma alta taxa de fármacos bem classificados. Além disso, um mapa de "fármacos do SNC", incluindo substratos de P-gp e refletindo com precisão o comportamento in vivo dos fármacos, é proposto como uma ferramenta para triagem virtual de fármacos do SNC.