Amplificando o impacto dos sistemas microfisiológicos renais: prevendo a depuração renal de medicamentos usando modelagem mecanística baseada na secreção de medicamentos reconstruída

A previsão precisa de parâmetros farmacocinéticos, como a depuração renal, é fundamental para o desenvolvimento de novos tratamentos eficazes e seguros para pacientes. No entanto, modelos renais convencionais têm uma capacidade limitada de prever a secreção renal de medicamentos, um processo que depende de transportadores no túbulo proximal. Melhorias nos sistemas microfisiológicos (MPS) ampliaram nossas capacidades in vitro para prever parâmetros farmacocinéticos. Neste estudo, um modelo de MPS renal foi desenvolvido que recriou com sucesso a secreção renal de medicamentos. Células do túbulo proximal humano cultivadas no MPS renal, assemelhando-se a um fenótipo in vivo, secretaram ativamente o medicamento catiônico orgânico metformina e o medicamento aniônico orgânico cidofovir, em contraste com células cultivadas em formatos de cultura convencionais. A depuração secreção renal de metformina e cidofovir foi prevista a partir dos dados do MPS renal dentro de 3,3 e 1,3 vezes, respectivamente, dos valores relatados clinicamente, empregando um modelo de distribuição de medicamentos semimecanístico usando parâmetros de transporte de medicamentos do MPS renal juntamente com a extrapolação de in vitro para in vivo. Essa abordagem introduz uma aplicação eficaz de um modelo de MPS renal combinado com ferramentas de modelagem farmacocinética para avaliar e prever a depuração renal de medicamentos em humanos. As previsões de depuração renal de MPS renal podem potencialmente complementar estudos farmacocinéticos em animais e contribuir para a redução do uso de espécies pré-clínicas durante o desenvolvimento de medicamentos.