Mutations raras do BRAF em tumores neuroendócrinos pancreáticos podem prever a resposta à inibição de RAF e MEK

A significância clínica das alterações do BRAF em tumores neuroendócrinos pancreáticos bem diferenciados (WD) metastáticos é desconhecida, mas PanNET mutados para BRAF poderiam representar um subgrupo caracterizado por um driver identificável e clinicamente acionável. Após a identificação de dois pacientes com PanNET metastático WD cujos tumores apresentavam mutações no BRAF, buscamos na série MSK-IMPACT de 80 pacientes com PanNET metastático WD por mutações adicionais no BRAF e em outros genes envolvidos nas vias de sinalização RAS/RTK/PI3K. Mutações do BRAF foram identificadas em seis amostras (7,5%): dois tumores apresentaram mutações V600E, um tumor expressou mutações K601E, T599K e T310I, e um tumor expressou tanto G596D quanto E451K no BRAF. Poucas alterações acionáveis adicionais do driver foram identificadas. Para determinar a capacidade de ativação do ERK de quatro mutações do BRAF não caracterizadas anteriormente, construções mutantes foram testadas em sistemas modelo. A caracterização bioquímica das mutações do BRAF revelou mutantes de alta e baixa atividade. Células projetadas que expressam BRAF K601E e V600E foram utilizadas para testes de drogas in vitro de inibidores de RAF e MEK atualmente em uso clínico. BRAF K601E demonstrou sensibilidade reduzida ao dabrafenib em comparação ao BRAF V600E, mas a combinação de inibição de RAF e MEK foi eficaz em células que expressam essa mutação. Aqui, descrevemos o curso clínico de um paciente com BRAF K601E e um paciente com BRAF V600E PanNET metastático WD, e a identificação de quatro mutações no BRAF não caracterizadas anteriormente. Os dados clínicos e bioquímicos combinados apoiam um papel potencial para os inibidores de RAF e MEK, ou uma combinação destes, em uma população selecionada de PanNET.