Regulação divergente por fatores de crescimento e citocinas das gelatinases de 95 kDa e 72 kDa e inibidores teciduais das metaloproteinases-1, -2 e -3 em células musculares lisas da aorta de coelhos

A migração e proliferação de células musculares lisas vasculares (CMLVs) durante a formação de neointima na aterosclerose e na restenose por angioplastia é mediada por certos fatores de crescimento e citocinas, uma das ações dos quais pode ser promover a degradação da membrana basal. Para testar mais essa hipótese, os efeitos de tais fatores de crescimento e citocinas na síntese de duas metaloproteinases degradadoras da membrana basal, a saber, a gelatinase de 72 kDa (MMP-2, gelatinase A) e a gelatinase de 95 kDa (MMP-9, gelatinase B) e três inibidores teciduais das metaloproteinases (TIMPs) foram estudados em CMLVs de aorta de coelhos cultivadas primariamente. A expressão da gelatinase de 95 kDa foi aumentada por acetato de fomatil miristato, soro fetal bovino, trombina e interleucina-1 alfa (IL-1 alfa); o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) BB isoladamente não teve efeito, mas atuou sinergicamente com a IL-1 alfa. Um inibidor seletivo da proteína quinase C, Ro 31-8220, aboliu a indução da gelatinase de 95 kDa. Em contraste, nenhum dos agentes testados modulou a síntese da gelatinase de 72 kDa. Concluímos que a regulação máxima da expressão da gelatinase de 95 kDa requer a ação concertada de fatores de crescimento e citocinas inflamatórias mediada, em parte, por uma via dependente da proteína quinase C. TIMP-1 e TIMP-2 foram altamente expressos, e sua síntese não foi afetada por fatores de crescimento ou citocinas. A expressão dos RNAs mensageiros TIMP-3, no entanto, foi aumentada pelo PDGF e pelo fator de crescimento transformador beta, especialmente em combinação. A regulação divergente da expressão de gelatinase e TIMP implica que tanto a síntese líquida quanto a degradação líquida da membrana basal podem ser mediadas por combinações apropriadas de fatores de crescimento e citocinas.