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A sinalização neurotrófica BDNF/TrkB regula o desenvolvimento, a diferenciação e a sobrevivência neuronal, e a atividade deficiente de BDNF/TrkB está por trás da neurodegeneração na doença de Alzheimer (DA). No entanto, exatamente como o BDNF/TrkB participa na patologia da DA permanece pouco claro. Aqui, mostramos que a privação de BDNF/TrkB aumenta as citocinas inflamatórias e ativa a via JAK2/STAT3, resultando na regulação positiva do fator de transcrição C/EBPβ. Isso, por sua vez, resulta em um aumento da expressão da δ-secretase, levando tanto à fragmentação do APP quanto do Tau pela δ-secretase e à perda neuronal, que pode ser bloqueada pela expressão de STAT3 Y705F, redução de C/EBPβ ou pela mutante C189S da δ-secretase, que é enzima-inativa. A inibição dessa cascata patológica também pode resgatar a plasticidade sináptica prejudicada e as disfunções cognitivas. Importante, a redução da sinalização neurotrófica BDNF/TrkB está inversamente acoplada a um aumento na JAK2/STAT3, C/EBPβ e na escalada da δ-secretase em cérebros humanos com DA. Portanto, nossas descobertas fornecem uma ligação mecanística entre a redução do BDNF/TrkB, a regulação positiva do C/EBPβ, a atividade da δ-secretase e as alterações de Aβ e Tau em cérebros murinos.
Wang et al. (Mon,) estudaram essa questão.