Neuritogênico Militarinona‐Inspirado 4‐Hidroxipiridonas Alvo da Quinase da Via de Estresse MAP4K4

A perda progressiva e a restauração prejudicada da atividade neuronal são características de doenças neurológicas, e novas pequenas moléculas com atividade neurotrófica estão em alta demanda. Os alcaloides militarinona e analógos estruturalmente simplificados com uma estrutura central de 4-hidroxi-2-piridona induzem um crescimento acentuado de neuritos, mas seu alvo proteico não foi identificado. É reportada aqui a síntese de uma coleção de 4-hidroxi-2-piridonas inspiradas na militarinona, sua investigação para o aumento do crescimento de neuritos e a descoberta da quinase da via de estresse MAP4K4 como alvo das piridonas neuritogênicas descobertas. A 4-hidroxi-2-piridona mais potente é um inibidor seletivo competitivo de ATP da MAP4K4, mas não das outras quinases relacionadas à via de estresse, como provado por análises bioquímicas e por uma estrutura cristalina do inibidor em complexo com a MAP4K4. Os achados apoiam a noção de que a MAP4K4 pode ser um novo alvo para o tratamento de doenças neurodegenerativas.