Seleção Clonal, Senescência Clonal e Sucessão Clonal: A Evolução da Resposta das Células T à Infecção por um Vírus Persistente

Analisamos a resposta das células T CD8(+) ao EBV e encontramos que um tamanho de explosão primária maior está associado a uma maior taxa de decadência proporcional durante o desenvolvimento da memória. Consequentemente, a imunodominância e a dominância clonal são menos marcadas nas respostas de memória do que nas respostas primárias. Uma interpretação intuitiva desse achado é que existe um limite para o número de divisões celulares que um clone de células T pode sofrer, e que a descendência de clones que se expandiram maciçamente durante uma resposta imunológica primária tende a morrer como resultado da senescência. Para testar essa hipótese, derivamos um modelo matemático da resposta de diferentes clones de células T de avididade variável para o Ag nas fases primária e persistente da infecção viral. Quando a sobrevivência e a replicação celular estão ligadas à avididade das células T pelo Ag e à dose de Ag, então células T de alta avididade dominam tanto as respostas primárias quanto secundárias. Em seguida, introduzimos um limite no número de divisões celulares de clones individuais de células T para testar se tal restrição poderia reproduzir a associação observada entre o número de divisões celulares e as alterações na contribuição de clones para a resposta à infecção persistente. A comparação da saída do modelo com os resultados experimentais obtidos da infecção primária e persistente por EBV sugere que, de fato, há um papel para a senescência celular na modelagem da resposta imunológica à infecção persistente.