Modelagem QSAR com k Vizinhos Mais Próximos como um Problema Variacional: Teoria e Aplicações

A seleção de variáveis k Vizinhos Mais Próximos (kNN) QSAR é uma metodologia não linear popular para construir modelos de correlação entre descritores químicos de compostos e atividades biológicas. Os modelos são construídos encontrando um subespaço do espaço de descritores original onde a atividade de cada composto no conjunto de dados é mais precisamente prevista como a atividade média de seus k vizinhos mais próximos nesse subespaço. Formulamos o problema de busca pelos modelos kNN QSAR otimizados com o maior poder preditivo como um problema variacional. Investigamos a contribuição relativa de vários parâmetros do modelo, como a seleção de variáveis, o número (k) de vizinhos mais próximos e a forma da função de ponderação utilizada para avaliar as contribuições das atividades dos compostos vizinhos mais próximos à atividade prevista de cada composto. Derivamos a expressão para a função de ponderação que maximiza o desempenho do modelo. Esta metodologia de otimização foi aplicada a vários conjuntos de dados experimentais divididos em conjuntos de treinamento e teste. Relatamos uma melhoria significativa tanto na validação cruzada leave-one-out R(2) (q(2)) para os conjuntos de treinamento quanto no R(2) preditivo dos conjuntos de teste em todos os casos. Dependendo do conjunto de dados, as melhorias médias na precisão da previsão (R(2) de previsão) para os conjuntos de teste variaram entre 1,1% e 94% e para os conjuntos de treinamento (q(2)) entre 3,5% e 118%. Também descrevemos um procedimento computacional modificado para construção de modelos baseado na utilização de bancos de dados relacionais para armazenar descritores e calcular similaridades entre compostos, o que simplifica cálculos e aumenta sua eficiência.