Interações entre β-Catenina e vias de sinalização do Fator de Crescimento Transformador-β mediadas pela transição epitelial-mesenquimal e dependentes do coativador transcricional proteína de ligação ao elemento de resposta ao cAMP (CREB)-proteína de ligação ao CBP.

Interações entre o fator de crescimento transformador-β (TGF-β) e Wnt são cruciais para muitos processos biológicos, embora alvos específicos, a razão para resultados divergentes (diferenciação versus bloqueio da proliferação epitelial versus transição epitelial-mesenquimal (EMT)) e mecanismos precisos em muitos casos permaneçam desconhecidos. Investigamos interações dependentes de β-catenina e fator de crescimento transformador-β1 (TGF-β1) em células epiteliais alveolares pulmonares (AEC) no contexto de EMT e fibrose pulmonar. Demonstramos anteriormente que ICG-001, um inibidor específico de molécula pequena da interação β-catenina/CBP (mas não β-catenina/p300), melhora e reverte a fibrose pulmonar e inibe a indução de α-actina de músculos lisos (α-SMA) e colágeno mediada por TGF-β1 em AEC. Agora demonstramos que TGF-β1 induz a ativação do relatório LEF/TCF TOPFLASH e a acumulação nuclear de β-catenina, enquanto LiCl aumenta a expressão de α-SMA induzida por TGF-β, confirmando ainda mais a cooperação entre vias de sinalização dependentes de β-catenina e TGF-β. A inibição e o knockdown de Smad3, o knockdown de β-catenina e a superexpressão de ICAT anularam os efeitos de TGF-β1 sobre a transcrição/expressão de α-SMA, indicando uma necessidade de β-catenina nesses efeitos dependentes de Smad3. Após o tratamento com TGF-β, co-imunoprecipitação demonstrou interação direta entre Smad3 endógeno e β-catenina, enquanto a imunoprecipitação de cromatina (ChIP)-re-ChIP identificou regulação espacial e temporal de α-SMA via formação de complexo entre Smad3, β-catenina e CBP. O ICG-001 inibiu a expressão/transcrição de α-SMA em resposta ao TGF-β, bem como a ocupação do promotor de α-SMA por β-catenina e CBP, demonstrando uma via de sinalização pro-EMT mediada por TGF-β1/β-catenina/CBP, até então desconhecida. A relevância clínica foi mostrada pela co-localização de β-catenina/Smad3 e expressão de CBP em AEC de pacientes com FPI. Essas descobertas sugerem uma nova abordagem terapêutica para a fibrose pulmonar, desacoplando especificamente a sinalização dependente de CBP/catenina a jusante de TGF-β.