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O sistema CRISPR-Cas9 levantou esperanças para o desenvolvimento de terapias gênicas personalizadas para doenças complexas. Sua aplicação para terapias genéticas e epigenéticas em humanos levanta preocupações sobre a imunogenicidade da proteína Cas9 derivada de bactérias. Aqui, detectamos anticorpos contra Cas9 de Streptococcus pyogenes (SpCas9) em pelo menos 5% de 143 indivíduos saudáveis. Também relatamos imunidade CD8+T celular humana pré-existente na maioria dos indivíduos saudáveis testados. Identificamos dois epítopos T imunodominantes de SpCas9 para HLA-A*02:01 usando um algoritmo de predição aprimorado que incorpora a hidrofobicidade do resíduo de contato do receptor de células T e ligação ao HLA e os avaliamos por ensaios de células T usando PBMCs de doadores saudáveis. Em um estudo de prova de conceito, demonstramos que a proteína Cas9 pode ser modificada para eliminar epítopos imunodominantes por meio de mutação direcionada, preservando sua função e especificidade. Nosso estudo destaca o problema da imunidade pré-existente contra nucleases associadas ao CRISPR e oferece uma solução potencial para mitigar a resposta imunológica das células T.
Ferdosi et al. (Terç,) estudaram esta questão.