Revista de Pesquisa Óssea e Mineral

O trabalho de um grande número de investigadores na última década estabeleceu que mais de 90% dos pacientes com osteogenesis imperfeita possuem mutações em um dos dois genes para o procólagem tipo I, que a maioria dos probandos não relacionados apresenta mutações diferentes nos genes, e que as mutações encontradas na maioria das variantes graves da doença causam a síntese de cadeias pro alfa anormais da proteína. Os resultados demonstraram que a síntese de cadeias pro alfa estruturalmente anormais, mas parcialmente funcionais, pode interferir na dobra da região central da proteína em uma conformação em hélice tríplice, prevenir o processamento dos propeptídeos N-terminais do procólagem, ou produzir alterações sutis na conformação que interferem na auto-associação da proteína em fibrilas de colágeno. Um dos mistérios não resolvidos sobre a doença é por que algumas mutações produzem fenótipos severos, enquanto mutações muito semelhantes produzem fenótipos brandos. Estudos recentes em camundongos transgênicos sugerem que fatores não genéticos, como eventos estocásticos durante o desenvolvimento, podem determinar a gravidade do fenótipo da doença produzido por uma mutação específica. Além disso, resultados recentes levantaram a possibilidade de que estratégias de terapia gênica antisense possam ser eficazes no tratamento da doença em algum momento no futuro. A inibição específica da expressão de um gene de colágeno mutado foi obtida com oligonucleotídeos antisense em experimentos de cultura celular. No entanto, não há meios de entrega seletiva de oligonucleotídeos antisense aos tecidos apropriados.