Atrogin-1/F-box de atrofia muscular inibe a hipertrofia cardíaca dependente de calcineurina ao participar de um complexo de ligase de ubiquitina SCF

A calcineurina, que se liga ao disco Z em cardiomiócitos via alfa-actinina, promove a hipertrofia cardíaca em resposta a numerosos estímulos patológicos. No entanto, os mecanismos endógenos que regulam a atividade da calcineurina no músculo cardíaco não são bem compreendidos. Demonstramos que uma proteína F-box específica de músculo chamada atrogin-1, ou F-box de atrofia muscular, interage diretamente com calcineurina A e alfa-actinina-2 no disco Z de cardiomiócitos. Atrogin-1 associa-se com Skp1, Cul1 e Roc1 para montar um complexo SCF(atrogin-1) com atividade de ligase de ubiquitina. A expressão de atrogin-1 reduz os níveis de calcineurina A e promove sua ubiquitinação. Além disso, atrogin-1 atenua a atividade da calcineurina induzida por agonistas e reprime a transativação dependente de calcineurina e a translocação de NFATc4. Inversamente, a regulação negativa de atrogin-1 usando RNA pequeno interferente (siRNA) adenoviral melhora a atividade da calcineurina induzida por agonistas e a hipertrofia de cardiomiócitos. Consistente com essas observações celulares, a superexposição de atrogin-1 em corações de camundongos transgênicos reduz os níveis de proteína de calcineurina e atenua a hipertrofia cardíaca após a ligadura da aorta torácica. Esses estudos indicam que o complexo de ligase de ubiquitina SCF(atrogin-1) interage e reprime a calcineurina, direcionando-a para a proteólise mediada por ubiquitina, levando à inibição da hipertrofia cardíaca em resposta a estímulos patológicos.