Controle de qualidade mitocondrial PINK1 e Parkin: uma fonte de vulnerabilidade regional na doença de Parkinson

O fato de que certos tipos celulares no sistema nervoso central são mais propensos a sofrer neurodegeneração na doença de Parkinson é um fenômeno amplamente reconhecido, mas pouco compreendido. Muitas subpopulações vulneráveis, incluindo neurônios dopaminérgicos na substância negra pars compacta, compartilham um fenótipo de redes axonais grandes e amplamente distribuídas, conexões sinápticas densas e altos níveis basais de atividade neural. Essas características têm um custo bioenergético substancial, sugerindo que esses neurônios experimentam um alto grau de estresse mitocondrial. Em tal contexto, os mecanismos de controle de qualidade mitocondrial desempenham um papel especialmente importante na manutenção da sobrevivência neuronal. Nesta revisão, focamos em entender os desafios únicos enfrentados pelas mitocôndrias em neurônios vulneráveis à neurodegeneração na doença de Parkinson e resumimos evidências de que a disfunção mitocondrial contribui para a patogênese da doença e para a morte celular nessas subpopulações. Em seguida, revisamos os mecanismos de controle de qualidade mitocondrial mediado pela ativação de PINK1 e Parkin, dois genes que carregam mutações associadas à doença de Parkinson autossômica recessiva. Concluímos apontando lacunas críticas em nosso conhecimento sobre a função de PINK1 e Parkin e propomos que entender a conexão entre os mecanismos da doença de Parkinson esporádica e os defeitos no controle de qualidade mitocondrial nos levará a maiores insights sobre a questão da vulnerabilidade seletiva.