Análise do Domínio Crítico no Loop V3 do gp120 do Vírus da Imunodeficiência Humana Tipo 1 Envolvido na Utilização do CCR5

A infecção pelo vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1) de linfócitos CD4(+) e macrófagos envolve a interação da subunidade superficial da proteína de envelope (gp120) com coreceptores. Isolados foram encontrados com tropismo específico por macrófagos e/ou linhagens de células T, através da utilização do receptor de quimiocina CCR5 (R5) ou CXCR4 (X4). O terceiro loop hipervariável (loop V3) do gp120 é o principal determinante do tropismo. Usando envelopes quiméricos entre HXB2 (X4) e ADA (R5), descobrimos que a metade C-terminal do loop V3 era suficiente para conferir ao HXB2 a capacidade de infectar células que expressam CCR5. Um motivo de sequência foi identificado nas posições 289 a 292 permitindo 30% dos níveis de infecção do tipo selvagem, enquanto plena atividade foi alcançada com a conversão de Lys para Glu na posição 287, além do motivo acima mencionado. Além disso, loops V3 de SF2 (X4R5) ou SF162 (R5) também permitiram a infecção de células que expressam CCR5, apoiando a importância dos loops V3 na influência da utilização de CCR5. Os efeitos das mudanças de aminoácidos na posição 287 sobre o nível de infecção via CCR5 mostraram que resíduos carregados negativamente (Glu e Asp) eram ideais para uma interação eficiente, enquanto apenas resíduos hidrofóbicos volumosos reduziram drasticamente a infecção. Além disso, sequências no N terminal do loop V3 modularam independentemente o nível de infecção via CCR5. Este estudo também examinou a suscetibilidade de envelopes quiméricos à neutralização por anticorpos anticorreceptores e sugeriu a presença de interação diferencial entre os envelopes quiméricos e CCR5. Essas descobertas destacam os resíduos críticos no loop V3 que mediam a infecção pelo HIV-1.