Um antagonista CCR5 de pequena molécula e não peptídico com atividade anti-HIV-1 altamente potente e seletiva

O receptor de beta-quimiocina CCR5 é considerado um alvo atraente para a inibição da replicação do HIV-1 tropico a macrófagos (usando CCR5 ou R5) porque indivíduos com um receptor não funcional (uma deleção de 32 pb homozigótica na região codificadora do CCR5) são aparentemente normais, mas resistentes à infecção por HIV-1 R5. Neste estudo, descobrimos que o TAK-779, um composto não peptídico com um baixo peso molecular (Mr 531,13), antagonizou a ligação de RANTES (regulado na ativação, normal T cell expressou e secretado) a células de ovário de hamster chinês que expressam CCR5 e bloqueou a sinalização de Ca2+ mediada por CCR5 em concentrações nanomolares. A inibição dos receptores de beta-quimiocinas pelo TAK-779 parecia ser específica para CCR5, pois o composto antagonizou o CCR2b em menor extensão, mas não afetou CCR1, CCR3 ou CCR4. Consequentemente, o TAK-779 demonstrou inibição altamente potente e seletiva da replicação do HIV-1 R5 sem mostrar qualquer citotoxicidade para as células hospedeiras. O composto inibiu a replicação de isolados clínicos do HIV-1 R5, bem como uma cepa de laboratório em uma concentração de 1,6-3,7 nM em células mononucleares do sangue periférico, embora estivesse totalmente inativo contra o HIV-1 tropico a linhagem de células T (usando CXCR4 ou X4).