A Penetração da Dexametasona nos Alvos Glucocorticoides do Cérebro é Aumentada em Camundongos Knockout de P-Glicoproteína mdr1A*

Camundongos com uma interrupção genética do gene de resistência a múltiplos fármacos (mdr1a) foram utilizados para examinar o efeito da ausência do seu produto P-glicoproteína transportadora de fármacos da barreira hematoencefálica na distribuição e captação nuclear celular de 3H-dexametasona no cérebro. A 3H-dexametasona (4 microg/kg de camundongo) foi administrada por via subcutânea a camundongos adrenalectomizados mdr1a (-/-) e mdr1a (+/+). Uma hora depois, os camundongos foram decapitados e a radioatividade foi medida em homogeneizados de cerebelo, sangue e fígado após a extração do esteroide radioativo. O cérebro frontal foi cortado em seções para autoradiografia. No cerebelo dos mutantes mdr1a, a quantidade de 3H-dexametasona em relação ao sangue foi cerca de 5 vezes maior do que a observada nos controles, enquanto a relação entre sangue e fígado não apresentou diferença. Usando autoradiografia, verificou-se que áreas do cérebro que expressam o receptor glucocorticoide (GR) em alta abundância, como os campos celulares hipocampais e o núcleo paraventricular (PVN), mostraram um aumento de 10 vezes na captação nuclear celular do esteroide radiomarcado. A quantidade de esteroide retido aumentou para níveis observados na glândula pituitária, que contém uma densidade semelhante de GRs. A concentração de 3H-dexametasona na pituitária não foi afetada pela interrupção do gene mdr1a. O padrão de expressão do RNA mensageiro do GR no hipocampo não apresentou diferença entre os tipos selvagens e os mutantes mdr1a, o que descarta a alteração na expressão do receptor como causa da maior captação de dexametasona. Em conclusão, o presente estudo demonstra que o cérebro é resistente à penetração pela dexametasona devido à atividade do mdr1a no nível da barreira hematoencefálica. Os dados apoiam o conceito de um local de ação da dexametasona na glândula pituitária na bloqueio da liberação de ACTH induzida por estresse. A dexametasona substitui mal a depleção do glucocorticoide endógeno do cérebro e, portanto, nesse tecido, pode causar uma condição semelhante à da adrenalectomia.