Análise bioquímica e celular da síndrome de Ogden revela defeitos de N-acetilação a jusante

A síndrome de Ogden, letal e ligada ao X, foi o primeiro distúrbio genético humano relatado associado a uma mutação em um gene de N-acetiltransferase (NAT) de N-terminal. Os homens afetados possuem uma mutação Ser37Pro (S37P) no gene que codifica Naa10, a subunidade catalítica do NatA, a principal NAT humana envolvida na acetilação co-traducional de proteínas. Modelos estruturais e simulações de dinâmica molecular do NatA humano e seu mutante S37P destacam diferenças em regiões envolvidas na catálise e na interface entre Naa10 e a subunidade auxiliar hNaa15. Dados bioquímicos demonstram ainda uma capacidade catalítica reduzida e uma interação prejudicada entre hNaa10 S37P e Naa15, além de Naa50 (NatE), outro interator do complexo NatA. Análises do acetiloma de N-terminal revelaram uma diminuição na acetilação de um subconjunto de substratos de NatA e NatE em células da síndrome de Ogden, apoiando as descobertas genéticas e nossa hipótese sobre a redução da N-acetilação de um subconjunto de substratos do tipo NatA/NatE como uma etiologia para a síndrome de Ogden. Além disso, fibroblastos da síndrome de Ogden exibem migração celular e capacidade de proliferação anormais, possivelmente ligadas a uma via do retinoblastoma perturbada. A N-acetilação de N-terminal claramente desempenha um papel na síndrome de Ogden, revelando assim a importância in vivo da N-acetilação de N-terminal na fisiologia e na doença humanas.