Mecanismos de Resistência a Antiestrógenos Estruturalmente Diversos Diferem em Condições Premenopausais e Pós-Menopausais: Evidências de Modelos de Células de Câncer de Mama In Vitro

Este estudo questionou se os mecanismos de resistência a antiestrógenos diferem quando adquiridos em condições premênopausais (Pre-M) vs. pós-menopausais (PM) e se antiestrógenos estruturalmente diversos induzem a adaptação de diferentes vias de sinalização. Para abordar essa questão, realizamos estudos sistemáticos sob condições de cultura Pre-M vs. PM com exposição prolongada a diferentes antiestrógenos e examinamos as "assinaturas biológicas específicas" resultantes das várias células resistentes. O estradiol estimulou o crescimento e inibiu a apoptose de células resistentes a antiestrógenos "pré-menopausais", mas exerceu efeitos opostos em suas contrapartes "pós-menopausais". Sob condições Pre-M, células resistentes ao tamoxifeno (TAM) exibiram uma translocação acentuada do receptor de estrogênio alfa do núcleo para o citoplasma, enquanto isso ocorreu em menor extensão sob condições PM. Células MCF-7 expostas a condições PM, mas não Pre-M, exibiram regulação positiva dos níveis de receptor do fator de crescimento epidérmico basal (EGFR), um efeito exagerado em células expostas a 4-hidroxitamoxifeno. Efeitos diferentes ocorreram em resposta a antiestrógenos estruturalmente divergentes. O tratamento prolongado com 4-hidroxitamoxifeno e ICI182,780 aumentou os níveis de EGFR, mas isso não foi observado em resposta ao TAM. Surpreendentemente, a administração de EGF aumentou ligeiramente o número de células nas células resistentes ao TAM, enquanto apenas aumentou o peso celular e reduziu o número de células nas células resistentes com superexpressão de EGFR. Para avaliar possíveis diferenças entre várias linhagens celulares parentais, induzimos resistência em linhagens celulares obtidas de outros laboratórios e confirmamos os resultados de nossas próprias células parentais com pequenas diferenças. Juntas, esses dados demonstram que a cultura de células de câncer de mama sob condições Pre-M e PM e antiestrógenos estruturalmente diversos resulta em respostas adaptativas com assinaturas biológicas distintas.