O transportador ATPase do tipo P ATP7A promove a angiogênese ao limitar a degradação autofágica do VEGFR2

A sinalização do VEGFR2 (KDR/Flk1) em células endoteliais (ECs) desempenha um papel central na angiogênese. O transportador ATPase do tipo P ATP7A regula a homeostase do cobre, e seu papel na sinalização do VEGFR2 e na angiogênese é completamente desconhecido. Aqui, descrevemos a interação inesperada entre o transportador de cobre ATP7A, a autofagia e a degradação do VEGFR2. A importância funcional deste transportador de cobre foi demonstrada pelo fato de que camundongos deficientes em ATP7A específicos de EC induzíveis ou camundongos com ATP7A disfuncional ATP7Amut mostraram neovascularização pós-isquêmica prejudicada. Em ECs, a perda de ATP7A inibiu a sinalização e as respostas angiogênicas induzidas por VEGF, em parte, promovendo a degradação da proteína VEGFR2 induzida por ligante. Mecanicamente, o VEGF estimulou a translocação do ATP7A da rede trans-Golgi para a membrana plasmática, onde se ligou ao VEGFR2, o que impediu a degradação do VEGFR2 mediada por autofagia ao inibir a ligação da carga/adaptador p62/SQSTM1 ubiquitinizada ao VEGFR2. O aumento do fluxo autofágico devido à disfunção do ATP7A in vivo foi confirmado por camundongos transgênicos com reporter de autofagia CAG-ATP7Amut -RFP-EGFP-LC3. Em resumo, nosso estudo revela uma nova função do ATP7A para limitar a degradação do VEGFR2 mediada por autofagia, promovendo assim a sinalização do VEGFR2 e a angiogênese, que restaura a recuperação da perfusão e a neovascularização. Assim, o ATP7A endotelial é identificado como um potencial alvo terapêutico para o tratamento de doenças cardiovasculares isquêmicas.