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A expressão de genes que codificam enzimas gliconeogênicas hepáticas-chave, incluindo carboxiquinase de fosfoenolpiruvato (PEPCK) e glicose-6-fosfatase (G6Pase), é regulada a nível transcricional por uma rede de fatores de transcrição e cofatores, incluindo a proteína de ligação ao elemento de resposta a cAMP (CREB). Foi sugerido que o estresse do retículo endoplasmático (RE) aumentado no fígado prejudica o metabolismo da glicose hepática. No entanto, o efeito direto do estresse do RE na gliconeogênese hepática ainda não está claro. Aqui, investigamos se o estresse do RE influencia a gliconeogênese hepática e se esse processo é mediado pelo fator de transcrição ativador 6 (ATF6) através da inibição da ativação mediada por cAMP de CREB. Um estimulante de cAMP, forskolina, e 8-bromoadenosina-cAMP aumentaram a expressão de mRNA de PEPCK e G6Pase nas células de hepatoma de rato H4IIE, e o estresse do RE induzido por tunicamicina ou taspigargina diminuiu a expressão desses genes em células tratadas com forskolina ou 8-bromoadenosina-cAMP. Em um estudo de transfeção transient, ATF6 inibiu os promotores de PEPCK e G6Pase. Além disso, a superexpressão mediada por adenovírus de ATF6 em células H4IIE diminuiu a expressão gênica de PEPCK e G6Pase estimulada por forskolina. Além disso, a inibição da expressão endógena de ATF6 por pequenas RNAs de interferência restaurou a supressão induzida por estresse do RE da expressão gênica de PEPCK e G6Pase. A transfeção transient de ATF6 inibiu a transativação por CREB nos promotores de PEPCK e G6Pase, e um ensaio de deslocamento em gel mostrou que Ad-ATF6 inibe a atividade de ligação ao DNA de CREB estimulada por forskolina. Finalmente, descobrimos que a expressão de ATF6 diminuiu a expressão de mRNA de PEPCK, G6Pase induzida por jejum e os níveis de glicose no sangue em camundongos. Juntas, essas informações ampliam nossa compreensão do estresse do RE e da regulação da gliconeogênese hepática por ATF6.
Seo et al. (Sat,) estudaram essa questão.