A expressão de iNOS induzida por IFN-γ em macrófagos reguladores de camundongos prolonga a sobrevida do aloenxerto em receptores totalmente imunocompetentes.

Monócitos de camundongos expostos ao fator estimulador de colônias de macrófagos (M-CSF) e interferon-γ (IFN-γ) foram induzidos a um novo fenótipo supressor. Esses macrófagos reguladores (M regs) expressaram marcadores que os distinguem de macrófagos polarizados M0, M1 e M2 e células dendríticas (DCs) derivadas de monócitos. Os M regs suprimiram completamente a proliferação de células T policlonais por meio de um mecanismo dependente da sintase de óxido nítrico induzível (iNOS). Além disso, os M regs eliminaram células T co-cultivadas de maneira aloespecífica. Em um modelo de transplante heterotópico de coração, uma única administração intravenosa de 5 × 10⁶ M regs da cepa do doador antes do transplante prolongou significativamente a sobrevida do aloenxerto em receptores totalmente imunocompetentes, utilizando tanto as combinações de cepas rigorosas C3H para BALB/c (32,6 ± 4,5 versus 8,7 ± 0,2 dias) quanto B6 para BALB/c (31,1 ± 12 versus 9,7 ± 0,4 dias). Os M regs deficientes em Nos2 não prolongaram a sobrevida do aloenxerto, provando que a função dos M regs in vivo é dependente de iNOS e mediada por células vivas. Os M regs foram detectáveis por pelo menos 2 semanas após a infusão em receptores alogênicos. Em sua origem, desenvolvimento, relação fenotípica com outros macrófagos derivados in vitro e funções, há fundamentos sólidos para afirmar uma quase equivalência entre os M regs de camundongo e os humanos. Conclui-se que os M regs de camundongo representam um novo subconjunto fenotipicamente distinto de macrófagos supressores. As aplicações clínicas da terapia com M reg como terapia imunossupressora adjunta estão atualmente sendo investigadas no âmbito do Estudo ONE.