As proteases de bactérias patogênicas comuns degradam e inativam o peptídeo antibacteriano LL-37

Efetores do sistema imunológico inato, os peptídeos antibacterianos, desempenham papéis fundamentais na prevenção de infecções em superfícies epiteliais. Aqui mostramos que as proteases dos patógenos humanos significativos Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis, Proteus mirabilis e Streptococcus pyogenes degradam o peptídeo antibacteriano LL-37. A análise por espectrometria de massa de fragmentos gerados pela elastase de P. aeruginosa in vitro revelou que as clivagens iniciais ocorreram em Asn-Leu e Asp-Phe, seguidas por duas quebras em Arg-Ile, inativando assim o peptídeo. As proteases dos outros patógenos também degradaram o LL-37, conforme determinado por SDS-PAGE. Ex vivo, a elastase de P. aeruginosa induziu a degradação do LL-37 no fluido de feridas humanas, levando a uma maior sobrevivência bacteriana. A degradação foi bloqueada pelos inibidores de metaloproteinase GM6001 e 1, 10-fenantrolina (ambos inibiram a elastase de P. aeruginosa, a protease de P. mirabilis e a gelatinase de E. faecalis), ou pelo inibidor E64 (que inibiu a proteinase cisteína de S. pyogenes). Experimentos adicionais demonstraram que o sulfato de dermatan e dissacarídeos da estrutura DeltaUA(2S)-GalNAc(4,6S), ou o sucroseoctassulfato, inibiram a degradação do LL-37. Os resultados indicam que a degradação proteolítica do LL-37 é um mecanismo comum de virulência e que moléculas que bloqueiam essa degradação poderiam ter potencial terapêutico.