RNA-Seq de CTCs prostáticos únicos implica sinalização Wnt não canônica na resistência a antiandrógenos

O câncer de próstata é inicialmente responsivo à privação de andrógenos, mas a eficácia dos inibidores do receptor de andrógenos (AR) na doença recorrente é variável. A biópsia de metastases ósseas é desafiadora; portanto, a amostragem de células tumorais circulantes (CTCs) pode revelar mecanismos de resistência à droga. Estabelecemos perfis de sequenciamento de RNA de única célula (RNA-Seq) de 77 CTCs intactas isoladas de 13 pacientes (média de seis CTCs por paciente), utilizando enriquecimento microfluídico. CTCs únicas de cada indivíduo apresentam considerável heterogeneidade, incluindo a expressão de mutações do gene AR e variantes de splicing. A análise retrospectiva de CTCs de pacientes em progressão sob tratamento com um inibidor de AR, em comparação com casos não tratados, indica ativação da sinalização Wnt não canônica (P = 0,0064). A expressão ectópica de Wnt5a em células de câncer de próstata atenua o efeito antiproliferativo da inibição de AR, enquanto sua supressão em células resistentes à droga restaura a sensibilidade parcial, uma correlação também evidente em um modelo animal estabelecido. Assim, a análise de célula única de CTCs prostáticos revela heterogeneidade nas vias de sinalização que podem contribuir para a falha do tratamento.