Identificação e Classificação Sistemática de Falésias de Atividade Tridimensionais

As falésias de atividade foram extraídas sistematicamente de estruturas de raios-X de domínio público de alvos para os quais complexos com múltiplos ligantes estavam disponíveis, seguindo o conceito de falésias tridimensionais (3D). Modos de ligação de ligantes com medições de potência bem definidas foram comparados de forma par-a-par, e sua similaridade 3D foi calculada utilizando um método baseado em função de densidade de propriedades previamente relatado, levando em conta diferenças conformacionais, posicionais e químicas. Requerendo a presença de pelo menos 80% de similaridade 3D e uma diferença de potência de pelo menos 2 ordens de grandeza como critérios de falésia, um total de 216 falésias de atividade 3D bem definidas foram detectadas no Banco de Dados de Proteínas (PDB). Essas falésias 3D envolveram um total de 269 ligantes ativos contra 38 alvos diferentes pertencentes a 17 famílias de proteínas. Para 255 desses compostos, modos de ligação estavam disponíveis em alta resolução cristalográfica. Todas as falésias 3D foram analisadas em detalhe e atribuídas a diferentes categorias com base em padrões de interação cristalográfica. Em muitos casos, diferenças nas interações ligante-alvo sugeriram causas plausíveis para a origem das falésias 3D. Em outros casos, interações de curto alcance observadas em estruturas de raios-X foram insuficientes para deduzir possíveis razões para a formação de falésias. As falésias 3D descritas aqui avançam ainda mais na racionalização das falésias de atividade ao nível das interações ligante-alvo e também devem ser úteis para outras aplicações, como a calibração de funções de energia para design baseado em estrutura. O conjunto de falésias de atividade identificadas é fornecido para permitir análises posteriores baseadas em estrutura das falésias.