A Anfetamina Distorce o Transbordamento de Dopamina Dependente de Estímulo: Efeitos nos Autorreceptores D2, Transportadores e Estoques de Vesículas Sinápticas

A anfetamina (AMPH) é conhecida por aumentar os níveis extracelulares de dopamina (DA) ao induzir o efluxo de DA independente de estímulo via transporte reverso através do transportador de DA e ao inibir a recaptação de DA. Em contraste, estudos recentes indicam que a AMPH diminui a liberação de DA vesicular dependente de estímulo. Um mecanismo candidato para esse efeito é a redistribuição mediada pela AMPH de DA de vesículas para o citosol. Além disso, a inibição da liberação dependente de estímulo pode ocorrer devido à ativação de autorreceptores D2 por DA que é liberada via transporte reverso. Usamos o antagonista do receptor D2, sulpirida, e camundongos sem o receptor D2 para abordar essa questão. Para avaliar cuidadosamente os efeitos da AMPH sobre a liberação e a captura, registramos o transbordamento de DA estimulado em fatias estriatais usando amperometria contínua e voltametria cíclica. As gravações foram ajustadas por uma simulação de caminhadas aleatórias da difusão de DA, incluindo a captura com cinética de Michaelis-Menten, que forneceu estimativas da concentração de DA e parâmetros de captura. A AMPH (10 microm) promoveu o transbordamento de DA liberada sinapticamente ao diminuir a afinidade aparente pela captura de DA (aumento de K(m) de 0,8 para 32 microm). No entanto, a quantidade de DA liberada por pulso foi diminuída em 82%. Essa inibição da liberação foi parcialmente prevenida pela superfusão com sulpirida (inibição de 47%) e foi reduzida em camundongos mutantes D2 (inibição de 23%). Quando a ativação do autorreceptor D2 era mínima, os efeitos combinados da AMPH sobre a liberação e a captura de DA resultaram em um aumento no transbordamento de DA liberada exociticamente. Tal aumento do transbordamento de DA dependente de estímulo pode ocorrer em condições de baixa atividade ou expressão do receptor D2, por exemplo, como resultado da sensibilização à AMPH.