O Papel da Flexibilidade Molecular na Apresentação de Antígenos e na Sinalização Mediadas pelo Receptor de Células T

A apresentação de antígenos é um processo celular que envolve uma série de etapas, começando com a produção de peptídeos por proteólise ou síntese aberrante e a entrega de peptídeos a compartimentos celulares onde são carregados em moléculas MHC classe I (MHC-I) ou MHC classe II (MHC-II). O carregamento seletivo e a edição de antígenos imunodominantes de alta afinidade são orquestrados por chaperonas moleculares: tapasin/TAPBPR para MHC-I e HLA-DM para MHC-II. Uma vez que os complexos peptídeo/MHC (pMHC) são montados, após várias etapas de controle de qualidade, eles são entregues à superfície celular, onde estão disponíveis para identificação por receptores  em linfócitos T CD8+ ou CD4+. Além disso, o reconhecimento de complexos peptídeo/MHC-I (pMHC-I) na superfície celular pelos receptores de células NK (natural killer) desempenha um papel regulatório em alguns aspectos da resposta imunológica inata. Muitos dos componentes das vias de processamento e apresentação de antígenos e da sinalização mediada por receptor de células T (TCR) têm sido estudados extensivamente por abordagens bioquímicas, genéticas, imunológicas e estruturais nas últimas décadas. No entanto, até recentemente, aspectos dinâmicos das interações entre peptídeos e MHC, MHC e chaperonas moleculares, ou de pMHC com TCR foram difíceis de abordar experimentalmente, embora abordagens computacionais, como simulações de dinâmica molecular (MD), tenham sido elucidativas. Estudos que exploram cristalografia de raios-X, microscopia eletrônica criogênica e espectroscopia de ressonância magnética nuclear (NMR) multidimensional estão começando a revelar a importância da flexibilidade molecular em relação ao carregamento de peptídeos em moléculas MHC, as interações entre pMHC e TCR, e os sinais subsequentes mediado por TCR. Além disso, percepções estruturais e dinâmicas recentes sobre como as chaperonas moleculares definem a seleção de peptídeos e ajustam o repertório de antígenos exibidos pelo MHC são discutidas. Aqui, oferecemos uma revisão do conhecimento atual que destaca dados experimentais obtidos por cristalografia de raios-X e metodologias multidimensionais de NMR. Coletivamente, essas descobertas apoiam fortemente um papel multifacetado para a plasticidade das proteínas e dinâmicas conformacionais ao longo da via de processamento e apresentação de antígenos na dictação da seleção e reconhecimento de antígenos.