5′-AMP ativa a cascata de proteína quinase ativada por AMP e Ca2+/calmodulina ativa a cascata de proteína quinase dependente de calmodulina I, por meio de três mecanismos independentes

A proteína quinase ativada por AMP (AMPK) e a proteína quinase I dependente de Ca2+/calmodulina (CaMKI) são quinases que são reguladas tanto por ativação alostérica (AMP e Ca2+/CaM, respectivamente) quanto por fosforilação por quinases de proteína a montante (quinase AMPK (AMPKK) e quinase CaMKI (CaMKIK), respectivamente). Agora relatamos que AMPKK pode ativar CaMKI e que, inversamente, CaMKIK pode ativar AMPK. CaMKIK é 68 vezes mais eficaz na ativação de CaMKI do que AMPK, enquanto AMPKK é 17 vezes mais eficaz na ativação de AMPK do que CaMKI. Nossos resultados sugerem que CaMKIK e AMPKK são enzimas distintas dedicadas aos seus respectivos alvos de quinases, mas com alguma sobreposição em suas especificidades de substrato. A disponibilidade de substratos alternativos para AMPKK e CaMKIK permitiu a demonstração inequívoca de que AMP e Ca2+/calmodulina promovem a ativação de AMPK e Ca2+/calmodulina promovem a ativação de AMPK e CaMKI, respectivamente, por meio de três mecanismos independentes: 1) ativação direta de AMPK e CaMKI, 2) ativação de AMPKK e CaMKIK, e 3) por ligação a AMPK e CaMKI, induzindo a exposição de seus locais de fosforilação. Uma vez que AMP e Ca2+/calmodulina têm cada um um efeito triplo em seu respectivo sistema, in vivo, esperava-se que os dois sistemas fossem extremamente sensíveis a mudanças na concentração de seus respectivos ligantes ativadores.