TorsionNet: Uma Rede Neural Profunda para Prever Rapidamente Perfis de Energia Torsional de Pequenas Moléculas com a Precisão da Mecânica Quântica

A avaliação rápida e precisa da energia dihedral de pequenas moléculas é crucial para o design e a otimização molecular na química medicinal. No entanto, a previsão precisa dos perfis de energia de torção continua sendo um desafio, uma vez que os métodos atuais de mecânica molecular (MM) são limitados pela cobertura insuficiente do espaço químico semelhante a fármacos e os métodos de mecânica quântica (QM) são muito caros. Para abordar essa limitação, introduzimos o TorsionNet, um modelo de rede neural profunda (DNN) desenvolvido especificamente para prever perfis de energia de torção de pequenas moléculas com precisão em nível QM. Aplicamos aprendizado ativo para identificar quase 50 mil fragmentos (com elementos H, C, N, O, F, S e Cl) que maximalizam a cobertura da nossa biblioteca de compostos empresariais e aproveitamos recursos de computação em nuvem massivamente paralelos para varreduras de torção de teoria do funcional de densidade (DFT) desses fragmentos, gerando um conjunto de dados de treinamento de 1,2 milhões de energias DFT. Após treinar o TorsionNet com esse conjunto de dados, obtemos um modelo que pode prever rapidamente o perfil de energia de torção de fragmentos típicos semelhantes a fármacos com precisão em nível DFT. É importante ressaltar que nosso método também fornece uma estimativa de incerteza para os perfis previstos sem cálculos adicionais. Neste relatório, mostramos que o TorsionNet pode identificar com precisão as geometrias diédricas preferidas observadas em estruturas cristalinas. Nossa análise baseada no TorsionNet de um conjunto diversificado de complexos proteína-ligante com afinidade de ligação medida mostra uma forte associação entre alta tensão do ligante e baixa potência. Também apresentamos aplicações práticas do TorsionNet que demonstram como a consideração da energia de tensão baseada em DNN leva a melhorias substanciais nos fluxos de trabalho existentes de descoberta e design de lideranças. O TorsionNet500, um conjunto de dados de referência que compreende 500 fragmentos quimicamente diversos com perfis de torção DFT (12 mil geometrias e energias otimizadas por MM e DFT), foi criado e está disponível publicamente.