Os níveis de Btk definem o limiar para ativação de células B e seleção negativa de células B autorreativas em camundongos

Na ligação do antígeno pelo receptor de células B (BCR), as células B aumentam a expressão de proteínas da importante molécula de sinalização a jusante, a quinase de tirosina Bruton (Btk), mas os efeitos da regulação positiva de Btk na função das células B são desconhecidos. Aqui, mostramos que camundongos transgênicos que superexpressam Btk especificamente em células B formaram espontaneamente centros germinativos e manifestaram aumento no número de células plasmáticas, levando à produção de autoanticorpos antinucleares e patologia autoimune semelhante ao lúpus eritematoso sistêmico (LES) afetando rins, pulmões e glândulas salivares. A autoimunidade foi totalmente dependente da atividade da quinase Btk, porque o tratamento com inibidor de Btk (PCI-32765) normalizou a ativação e diferenciação das células B, e porque autoanticorpos estavam ausentes em camundongos transgênicos de Btk que superexpressavam uma mutante de Btk inativa. As células B que superexpressavam Btk do tipo selvagem foram seletivamente hipersensíveis à estimulação do BCR e mostraram aumento da entrada de Ca(2+), ativação do fator nuclear (NF)-κB, resistência à apoptose mediada por Fas e eliminação defeituosa de células B autorreativas in vivo. Essas descobertas revelam um papel crucial para Btk na definição do limiar para ativação de células B e na contra-seleção de células B autorreativas, tornando Btk um alvo terapêutico atraente em doenças autoimunes sistêmicas como o LES. A descoberta de patologia in vivo associada à superexpressão de Btk pode ter implicações importantes para o desenvolvimento de estratégias de terapia gênica para agammaglobulinemia ligada ao X, a imunodeficiência associada a mutações em BTK.