Uma classe de indutores polares híbridos de diferenciação celular transformada inibe histonas desacetilases

Compostos polares híbridos (HPCs) foram sintetizados para induzir diferenciação terminal e/ou apoptose em várias células transformadas. Já relatamos anteriormente sobre o desenvolvimento dos HPCs de segunda geração, o ácido hidroxâmico suberoilanilíde (SAHA) e o bishidroxamida do ácido m-carboxicinnâmico (CBHA), que são 2.000 vezes mais potentes como indutores em base molar do que o protótipo HPC hexametileno bisacetamida (HMBA). Aqui relatamos que o CBHA e o SAHA inibem a atividade da histona desacetilase 1 (HDAC1) e da histona desacetilase 3 (HDAC3) in vitro. O tratamento de células em cultura com SAHA resulta em uma hiperalcetilação acentuada da histona H4, mas a cultura com HMBA não. Células de eritroleucemia murina desenvolvidas para resistência ao SAHA são cruzadamente resistentes ao trichostatin A, um inibidor de desacetilase conhecido e indutor de diferenciação, mas não são cruzadamente resistentes ao HMBA. Esses estudos mostram que os HPCs de segunda geração, ao contrário do HMBA, são potentes inibidores da atividade da HDAC. Nesse sentido, HMBA e os HPCs de segunda geração parecem induzir diferenciação por diferentes vias.