Identificação das Proteínas Necessárias para a Biossíntese de Diphthamide, o Alvo das Toxinas Bacterianas ADP-Ribosilantes no Fator de Elongação de Tradução 2

Diphthamide, uma modificação pós-traducional do fator de elongação de tradução 2 que é conservada em todos os eucariotos e arqueobactérias e é o alvo da toxina diftérica, é formada em leveduras pela ação de cinco proteínas, Dph1 a -5, e uma enzima amida ainda não identificada. Dph2 e Dph5 foram identificadas anteriormente. Aqui, relatamos a identificação das três proteínas de levedura restantes (Dph1, -3 e -4) e mostramos que todas as cinco proteínas Dph têm homólogos funcionais (Dph1, -2, -3 e -5) ou homólogos de sequência (Dph4) em mamíferos. Propomos uma nomenclatura unificada para essas proteínas (por exemplo, HsDph1 a -5 para as proteínas humanas) e seus genes com base na nomenclatura de levedura. Mostramos que Dph1 e Dph2 são homólogos em sequência, mas funcionalmente independentes. O gene supressor tumoral humano OVCA1, anteriormente identificado como homólogo ao DPH2 de levedura, é mostrado ser na verdade HsDPH1. Mostramos que HsDPH3 é o gene exigido sensível à toxina diftérica humana e à exotoxina A de Pseudomonas e que DPH4 codifica uma proteína do tipo DnaJ contendo um dedo de zinco CSL. Outras características desses genes também são discutidas. A função fisiológica da diphthamide e a base de sua ubiquidade permanecem um mistério, mas são apresentadas evidências de que Dph1 a -3 funcionam in vivo como um complexo proteico em múltiplos processos celulares.