Interação entre MYC e MCL1 na Gênese e Resultado do Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas

MYC exerce funções tanto positivas quanto negativas nas células cancerosas, de modo que seus efeitos procancerígenos são desmascarados apenas após seus efeitos anticancerígenos serem bloqueados. Aqui, utilizamos múltiplos modelos de camundongos com adenocarcinoma pulmonar para identificar eventos genéticos que podem cooperar com a ativação de MYC para promover a gênese do câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), a forma mais comum de câncer de pulmão em humanos. A superexpressão de MYC direcionada às células alveolares pulmonares foi suficiente para induzir adenomas e carcinomas pulmonares. A tumorigenese foi assistida por mutações espontâneas em Kras ou pela introdução experimental de RAS ativado, mas investigações revelaram que eventos adicionais eram necessários para contornar a apoptose, uma das funções negativas mais significativas exercidas por MYC. Determinamos que a superexpressão da proteína antiapoptótica MCL1 foi suficiente para contornar a apoptose nesse contexto. Estudos clínicos anteriores indicaram que o prognóstico de NSCLC humano não está associado a MCL1, apesar de sua superexpressão em muitos NSCLCs. Ao reexaminar o valor prognóstico nesse contexto, encontramos que a superexpressão de MCL1 correlaciona-se com a baixa sobrevida dos pacientes, mas apenas quando acompanhada pela superexpressão de MYC. Nossos achados, portanto, produzem uma convergência de resultados em camundongos e humanos que explicam como MCL1 pode bloquear uma consequência negativa importante da superexpressão de MYC em modelos experimentais e em casos clínicos de NSCLC.