Identificação e validação de assinaturas genéticas relacionadas à reparação do DNA associadas ao prognóstico em câncer colorretal

O câncer colorretal (CCR) é o terceiro tumor maligno mais comum. O dano ao DNA desempenha um papel crucial na tumorigenese, e vias de reparo do DNA anormais afetam a ocorrência e a progressão do CCR. No presente estudo, nosso objetivo foi construir uma assinatura de genes relacionados à reparação do DNA (DRG) para prever a sobrevida global (SG) de pacientes com CCR. Os DRGs diferencialmente expressos (DE-DRGs) foram analisados usando os bancos de dados The Cancer Genome Atlas (TCGA) e Gene Expression Omnibus (GEO). A assinatura genética prognóstica foi identificada por meio de regressão de Cox univariada e análise de regressão de riscos proporcionais de Cox penalizada por menor encurtamento absoluto e operador de seleção (LASSO). A capacidade preditiva do modelo foi avaliada usando as curvas de Kaplan-Meier e curvas de característica operativa do receptor (ROC) dependentes do tempo. A análise de enriquecimento de conjuntos de genes (GSEA) foi realizada para explorar os processos biológicos subjacentes e as vias de sinalização. ESTIMATE e CIBERSORT foram implementados para estimar a pontuação imunológica do tumor e o estado de infiltração de células imunológicas entre os diferentes grupos de risco. A concentração inibitória máxima de 50% (IC50) foi avaliada para representar a resposta ao medicamento dessa assinatura. Nove assinaturas DE-DRGs (ESCO2, AXIN2, PLK1, CDC25C, IGF1, TREX2, ALKBH2, ESR1 e MC1R) foram construídas para classificar os pacientes em grupos de alto e baixo risco. A pontuação de risco foi um indicador prognóstico independente de SG (razão de risco > 1, P < 0,001). A análise de alteração genética indicou que os nove DE-DRGs na assinatura foram alterados em 63 amostras requeridas (100%), e a principal alteração foi mutação missense. A análise de enriquecimento funcional revelou que a resposta imunológica e a segregação de cromátides irmãs mitóticos foram os principais processos biológicos. O grupo de alto risco teve uma pontuação imunológica mais alta do que o grupo de baixo risco. Além disso, pacientes de baixo risco foram mais sensíveis ao selumetinibe e ao dasatinibe. A assinatura de nove DE-DRGs foi significativamente associada à SG e forneceu uma nova perspectiva para o diagnóstico e tratamento do CCR.