Destruição da estrutura e integridade do retículo endoplasmático na morte celular lipotóxica

A disfunção e morte celular induzidas pelo acúmulo de lipídios em tecidos não adiposos, ou lipotoxidade, podem contribuir para a patogênese da obesidade e do diabetes tipo 2. No entanto, os mecanismos que levam à morte celular lipotóxica são pouco compreendidos. Recentemente, relatamos que, em células de ovários de hamster chinês (CHO) e em cardiomiócitos H9c2, a sobrecarga lipídica induzida pela incubação com 500 μM de palmitato leva ao acúmulo intracelular de espécies reativas de oxigênio, que posteriormente induzem estresse no retículo endoplasmático (RE) e morte celular. Aqui, mostramos que o palmitato também prejudica a função do RE através de um mecanismo mais direto. O palmitato foi rapidamente incorporado em espécies de fosfolipídios saturados e triglicerídeos nas membranas microsomais das células CHO. A remodelação resultante da membrana foi associada à dilatação dramática do RE e redistribuição das chaperonas de dobramento de proteínas para o citosol dentro de 5 h, indicando integridade comprometida da membrana do RE. O aumento da beta-oxidação, através da ativação da quinase de proteína ativada por AMP, diminuiu a incorporação de palmitato nos microsomos, diminuiu a fuga das chaperonas para o citosol e diminuiu a subsequente ativação de caspases e morte celular. Assim, o palmitato aumenta rapidamente o conteúdo lipídico saturado do RE, levando a uma morfologia e integridade comprometidas do RE, sugerindo que a deterioração da estrutura e função desse organela está envolvida na resposta celular ao excesso de ácidos graxos.