Aumento da importação de proteínas mitocondriais na leucemia mieloide aguda aumenta a dependência da protease mitocondrial LONP1

A maioria das proteínas mitocondriais é codificada nuclearmente, traduzida no citosol e importada para as mitocôndrias. Por meio de análise de expressão gênica e testes funcionais, demonstramos que a importação de proteínas mitocondriais é aumentada em células de leucemia mieloide aguda (LMA) em comparação com células hematopoéticas normais. O aumento da importação de proteínas mitocondriais foi correlacionado positivamente com o aumento da resposta a proteínas não dobradas mitocondriais (UPR mt), uma via ativada por estresse de proteases e chaperonas mitocondriais que mantém a solubilidade das proteínas e previne a formação de agregados tóxicos. A protease UPR mt LONP1 (Lon Peptidase 1) foi regulada positivamente na LMA e correlacionada positivamente com o aumento da importação de proteínas mitocondriais e UPR mt. A inibição genética ou química do domínio ATPase da LONP1 induziu agregação de proteínas mitocondriais e matou seletivamente células da LMA com alta expressão de LONP1, enquanto poupou células de LMA com baixa expressão de LONP1 e células hematopoéticas normais in vitro e in vivo. Assim, descobrimos um papel crítico da protease UPR mt LONP1 em amortecer o estresse da importação de proteínas mitocondriais na LMA.