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Resumo Usar mRNA para produzir proteínas terapêuticas é uma abordagem promissora para tratar doenças genéticas. No entanto, a entrega sistêmica de mRNA a tipos celulares além dos hepatócitos continua sendo desafiadora. A identificação rápida da entrega de nanopartículas (FIND) é um sistema baseado em código de barras de DNA desenvolvido para medir como mais de 100 nanopartículas lipídicas (LNPs) entregam mRNA que funciona no citoplasma das células-alvo em um único camundongo. Ao usar FIND para quantificar como 75 LNPs quimicamente distintos entregaram mRNA a 28 tipos celulares in vivo, foi encontrado que uma LNP formulada com colesterol oxidado e sem ligante de direcionamento entrega mRNA Cre, que edita DNA em células endoteliais hepáticas e células de Kupffer a 0,05 mg kg −1. Notavelmente, a LNP direciona células microambientais do fígado com uma potência cinco vezes maior do que hepatócitos. A estrutura dos colesteróis oxidizados adicionados à LNP é sistematicamente variada para mostrar que a posição da modificação oxidativa pode ser importante; colesteróis modificados na cauda de hidrocarbonetos associados ao anel esteroide D tendem a superar colesteróis modificados no anel esteroide B. Estes dados sugerem que LNPs formuladas com colesteróis modificados podem entregar mRNA de edição gênica ao microambiente hepático em doses clinicamente relevantes.
Paunovska et al. (Terç,) estudaram esta questão.