Biossíntese, estrutura e dobramento da proteína precursora da insulina

A síntese de insulina nas células β do pâncreas é iniciada como preproinsulina. As concentrações de glicose prevalentes, que oscilam antes e após a refeição, exercem uma variação dinâmica importante na biossíntese de preproinsulina. A tradução regulada para cima do precursor da insulina inclui elementos do aparelho de translocação do retículo endoplasmático (RE) relacionados à orientação bem-sucedida do peptídeo sinal, translocação e clivagem do peptídeo sinal de preproinsulina—tudo isso é necessário para iniciar o caminho de dobramento adequado do proinsulina. Pressões evolutivas sobre a estrutura primária da proinsulina em si preservaram a eficiência do dobramento ("dobrabilidade"), e notavelmente, essas pressões evolutivas são distintas daquelas que protegem a atividade biológica final da insulina. A dobrabilidade da proinsulina se manifesta no RE, onde o ambiente local é projetado para auxiliar na carga total do dobramento da proinsulina e favorecer sua formação de ligações dissulfeto (limitando o mal dobramento), tudo isso está intimamente ajustado às vias de resposta ao estresse do RE que têm efeitos complexos (benéficos, bem como potencialmente prejudiciais) nas células β do pâncreas. O mal dobramento da proinsulina pode ocorrer como resultado de uma carga biossintética exuberante de proinsulina no RE, mutações na sequência codificadora da proinsulina, ou predisposições genéticas que levam a um ambiente de dobramento no RE alterado. O mal dobramento da proinsulina é um fenótipo que está muito ligado à produção deficiente de insulina e diabetes, como é visto em uma variedade de contextos: modelos de roedores com mutantes de mal dobramento da proinsulina, pacientes humanos com Diabetes da Juventude induzida por mutação do gene INS (MIDY), modelos animais e pacientes humanos com mutações em proteínas residentes críticas do RE e, possivelmente, em diabetes tipo 2 mais comum.