A via do receptor aril-hidrocarbônico–citocromo P450 1A1 controla a acumulação de lipídios e aumenta a permissividade para a montagem do vírus da hepatite C

Os vírus sequestram e modificam as funções das células hospedeiras para maximizar a proliferação viral. O vírus da hepatite C (HCV) reorganiza o metabolismo da célula hospedeira para produzir estruturas de membrana especializadas e para modificar organelas, como vesículas de dupla membrana e gotículas lipídicas (GLs) aumentadas, permitindo assim a replicação e montagem do vírus. No entanto, as bases moleculares dessas interações entre o hospedeiro e o HCV são amplamente desconhecidas. Aqui, usando uma triagem química, demonstramos que o derivado de benzamida flutamida reduz a capacidade do hospedeiro de produzir HCV infeccioso. A flutamida interrompeu a formação de GLs aumentadas em células infectadas por HCV, abolindo assim a montagem do HCV. Também relatamos que o receptor aril-hidrocarbônico (AhR), um alvo conhecido da flutamida, desempenha um papel chave na mediação da acumulação de GLs e na produção de HCV. Essa função do AhR na produção de lipídios também foi observada em células Huh-7 não infectadas por HCV e em hepatócitos humanos primários, sugerindo que a sinalização do AhR regula a acumulação de lipídios independentemente da infecção por HCV. Observamos ainda que uma atividade a jusante, a do citocromo P450 1A1 (CYP1A1), era o principal regulador da produção de lipídios mediada pelo AhR. Especificamente, o bloqueio da regulação para cima do CYP1A1 induzido pelo AhR contrariou a superprodução de GLs, e a superprodução de CYP1A1, mas não de CYP1B1, em células inativadas do AhR restaurou a acumulação de lipídios. Vale notar que a infecção por HCV aumentou a via AhR-CYP1A1, resultando na acumulação de GLs aumentadas. Em conclusão, demonstramos que a via AhR-CYP1A1 tem um papel significativo na acumulação de lipídios, uma marca registrada da infecção por HCV que maximiza a produção de vírus progenitores. Nossa análise químico-genética revela uma nova estratégia e compostos líderes para controlar a acumulação de lipídios hepáticos, bem como a infecção por HCV.