A luteolina e a apigenina atenuam a morte celular mediada por 4-hidroxi-2-nonenal através da modulação das vias UPR, Nrf2-ARE e MAPK em células PC12

A luteolina e a apigenina são flavonas dietéticas e exibem um amplo espectro de atividades biológicas, incluindo efeitos antioxidantes, anti-inflamatórios, anticâncer e neuroprotetores. O produto da peroxidação lipídica 4-hidroxi-2-nonenal (4-HNE) tem sido implicado como um agente causador no desenvolvimento de distúrbios neurodegenerativos. Este estudo investiga os efeitos citoprotetores da luteolina e da apigenina contra a citotoxicidade mediada por 4-HNE em células PC12 semelhantes a neurônios. Ambas as flavonas restauraram a viabilidade celular e reprimiram a ativação da caspase-3 e da PARP-1 em células tratadas com 4-HNE. A luteolina também mitigou a conversão de LC3 mediada por 4-HNE e a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS). A luteolina e a apigenina aumentaram a resposta de proteínas não dobradas (UPR) mediada por 4-HNE, levando a um aumento na chaperona GRP78 do retículo endoplasmático e a uma diminuição na expressão de genes pró-apoptóticos-alvo da UPR. Elas também induziram a expressão de HO-1 e xCT, alvos do Nrf2, na ausência de 4-HNE, mas contrabalançaram sua expressão na presença de 4-HNE. Além disso, encontramos que inibidores de JNK e p38 MAPK antagonizaram significativamente o aumento na viabilidade celular induzido por luteolina e apigenina. De forma consistente, uma fosforilação aumentada de JNK e p38 MAPK foi observada em células tratadas com luteolina e apigenina. Em conclusão, este resultado mostra que luteolina e apigenina ativam a sinalização de MAPK e Nrf2, que evocam vias de resposta ao estresse celular adaptativo, restauram a homeostase do ER induzida por 4-HNE e inibem a citotoxicidade. A luteolina exerce um efeito citoprotetor mais forte do que a apigenina, possivelmente devido à sua maior ativação de MAPK, Nrf2 e UPR, além de atividade de captura de ROS.