As ações pleiotrópicas do miR-21 destacam o papel crítico dos microRNAs estromais desregulados durante a progressão do câncer colorretal

O oncogene microRNA-21 (miRNA; miR-21) está superexpresso na maioria dos tumores de órgãos sólidos; no entanto, uma recente avaliação de espécimes de câncer colorretal em estágio II (CRC) sugere que isso pode ser um fenômeno estromal e não apenas uma característica das células cancerígenas. Estudos in vitro e in vivo mostram que o miR-21 tem potentes efeitos pró-metastáticos em várias linhagens celulares de carcinoma maligno. O microambiente tumoral também foi identificado como um ator chave durante a cascata metastática; no entanto, até o momento, a importância da expressão desregulada do miR-21 dentro do estroma associado ao câncer não foi examinada. No presente estudo, uma análise quantitativa baseada em RT-PCR de tecidos microdissecados a laser confirmou que a expressão do miR-21 está associada a um aumento médio de quatro vezes no estroma do CRC em comparação com tecido normal. Hibridização in situ utilizando sondas de ácido nucleico travado localizou a expressão do miR-21 predominantemente em fibroblastos dentro do estroma associado ao tumor. Para estudar o impacto molecular e biológico do miR-21 estromal desregulado no CRC, a expressão ectópica estável foi induzida em fibroblastos imortalizados. Isso resultou em aumento da expressão de α-actina muscular lisa, implicando que a superexpressão do miR-21 está impulsionando a transdiferenciação de fibroblastos para miofibroblastos. O meio condicionado de fibroblastos superexpressando miR-21 protegeu as células do CRC da apoptose induzida por oxaliplatina e aumentou sua capacidade proliferativa. Co-culturas organotípicas 3D contendo fibroblastos e células do CRC revelaram que a expressão ectópica de miR-21 estromal estava associada a um aumento da invasividade epitelial. A proteína rica em cisteína induzindo reversão com motivos kazal, um inibidor da enzima de remodelamento da matriz MMP2, foi significativamente regulada para baixo pela miR-21 ectópica em fibroblastos colorretais estabelecidos e primários, com um aumento recíproco na atividade da MMP2. A inibição da MMP2 abrogou os efeitos promotores da invasão do miR-21 ectópico. Esses dados, que caracterizam um novo mecanismo pró-metastático mediado pelo miR-21 no estroma do CRC, destacam a importância da desregulação do miRNA dentro do microambiente tumoral e identificam uma aplicação potencial para os miRNAs estromais como biomarcadores no câncer.