Papel da transição de permeabilidade mitocondrial na lesão de hepatócitos induzida por diclofenaco em ratos

A hepatotoxicidade do diclofenaco é conhecida em animais experimentais e humanos, mas seu mecanismo não foi totalmente compreendido. O presente estudo examinou o papel da transição de permeabilidade mitocondrial (TPM) na patogênese da lesão de hepatócitos induzida por diclofenaco, utilizando mitocôndrias isoladas e hepatócitos de cultura primária de ratos. A incubação de mitocôndrias energizadas com succinato na presença de Ca(2+) e diclofenaco resultou em inchaço mitocondrial, vazamento de Ca(2+) acumulado, despolarização de membrana e oxidação de fosfato de nicotinamida adenina dinucleotídeo e tiol de proteína. Todos esses fenômenos foram suprimidos pela co-incubação das mitocôndrias com ciclosporina A, um inibidor típico da TPM, mostrando que o diclofenaco abriu o poro da TPM. Também foi sugerido que espécies reativas de oxigênio provavelmente geradas durante a respiração mitocondrial e/ou um mecanismo dependente de voltagem estava envolvido na TPM, que são propostos como mecanismos de TPM por desreguladores da fosforilação oxidativa mitocondrial. A cultura de hepatócitos por 24 horas com diclofenaco causou uma diminuição do ATP celular, vazamento de lactato desidrogenase e despolarização de membrana. A toxicidade observada nos hepatócitos foi, assim, atenuada pela co-incubação dos hepatócitos com ciclosporina A e verapamil, um bloqueador de canais de Ca(2+). Em conclusão, esses resultados mostraram o papel importante da TPM na patogênese da lesão de hepatócitos induzida por diclofenaco e sua possível contribuição para a hepatotoxicidade idiossincrática em humanos.