Smad4 Regula a Expressão de Claudina-1 de Forma Independente do Fator de Crescimento Transformador-β em Células de Câncer de Cólon

Recentemente, relatamos que a expressão de uma proteína de junção estreita, claudina-1, é aumentada durante a carcinogênese do cólon e, em particular, no câncer colorretal metastático. A manipulação dos níveis de claudina-1 em células de câncer de cólon mostrou uma correlação positiva entre a expressão de claudina-1 e o crescimento do tumor e metástase. No entanto, os mecanismos subjacentes ao aumento da expressão de claudina-1 no câncer colorretal permanecem desconhecidos. O supressor tumoral Smad4 é um componente central da transdução de sinal intracelular da família de citocinas do fator de crescimento transformador-beta (TGF-beta). A perda da expressão da proteína Smad4 está correlacionada com um mau prognóstico e é frequentemente observada em carcinoma colorretal invasivo e metastático. No presente estudo, relatamos uma relação inversa entre a expressão de Smad4 e a expressão de claudina-1 em amostras de tumor de carcinoma colorretal humano e em linhagens celulares de câncer de cólon humano. Descobrimos que a expressão de Smad4 em linhagens celulares de câncer de cólon SW480 ou HT29 deficientes em Smad4, mas positivas para claudina-1, regula negativamente a expressão de claudina-1 através da repressão transcricional, modulando a atividade de beta-catenina/fator de célula T/fator de aumento de linfócito. Além disso, essa inibição da expressão de claudina-1 dependente de Smad4 é independente da sinalização de TGF-beta, uma vez que a expressão de Smad4 sozinha é insuficiente para restaurar a sinalização de TGF-beta nas células SW480, e o inibidor quinase receptor TGF-beta seletivo LY364947 não impediu a supressão de Smad4 da expressão da proteína claudina-1 em células SW480 ou HT29. Em conjunto, essas descobertas sugerem um novo mecanismo subjacente à função supressora tumoral de Smad4 através da regulação de um potencial modulador metastático, claudina-1, de maneira independente de TGF-beta.