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A ativação de receptores acoplados à proteína G é considerada envolver a interrupção de interações intramoleculares que estabilizam sua conformação inativa. Essas interrupções são induzidas por agonistas ou por mutações ativas constitutivas. No presente estudo, novos agonistas inversos potentes são descritos como inibidores da atividade constitutiva dos receptores 5-HT(4). Utilizando esses compostos e mutações específicas do receptor, investigamos os mecanismos pelos quais agonistas inversos podem reverter a interrupção das interações intramoleculares que causam ativação constitutiva. Duas mutações (D100(3.32)A no domínio transmembranar (TMD)-III e F275(6.51)A no TMD-VI) foram encontradas para bloquear completamente os efeitos do agonista inverso sem comprometer suas propriedades de ligação nem os interruptores moleculares de ativação induzidos por agonistas. Com base no modelo de rhodopsina, propomos que esses receptores mutantes estão em equilíbrio entre dois estados R e R*, mas são incapazes de alcançar um terceiro estado "silencioso" estabilizado por agonistas inversos. Também encontramos outra mutação no TMD-VI (W272(6.48)A) que estabilizava esse estado silencioso. Esse mutante permaneceu completamente ativado por agonistas. A modelagem molecular indicou que Asp-100, Phe-275 e Trp-272 poderiam constituir uma rede necessária para a estabilização do estado silencioso pelos agonistas inversos descritos. No entanto, essa rede não é necessária para a atividade do agonista.
Joubert et al. (Mon,) estudaram esta questão.