A sinalização JAK/STAT está associada à disfunção cardíaca durante isquemia e reperfusão

FUNDAMENTO: A ativação do sistema renina-angiotensina (RAS) do coração em condições patofisiológicas tem sido correlacionada com o desenvolvimento de lesões isquêmicas. A ligação da angiotensina II aos seus receptores desencadeia a indução de várias vias de sinalização intracelular, talvez multifuncionais, notáveis entre elas a via da quinase Janus/transportadora de sinal e ativadora da transcrição (JAK/STAT). Neste estudo, investigamos se a sinalização JAK/STAT está envolvida na lesão por isquemia/reperfusão no miocárdio de ratas adultas. MÉTODOS E RESULTADOS: Relatamos aqui que 2 componentes da via de sinalização JAK/STAT, nomeadamente STAT 5A e STAT 6, são ativados seletivamente no coração de ratas submetidas à isquemia/reperfusão. Os STATs ativados se ligam a uma sequência de nucleotídeos conservada (domínio St) no promotor do gene da angiotensinogênio (ANG) e, consequentemente, aumentam o nível do mRNA de ANG. O tratamento dos corações com losartan (4,5 micromol/L), um bloqueador do AT(1), ou com tirphostin AG490 (5 micromol/L), um inibidor da fosforilação da JAK 2, resulta na perda da atividade de ligação do promotor STAT/ANG e em um nível aumentado do mRNA de ANG. Os corações tratados com o inibidor JAK 2 tirphostin AG490 mostraram uma redução no tamanho do infarto miocárdico e no número de cardiomiócitos em apoptose. Os corações tratados também mostraram uma recuperação na hemodinâmica funcional do miocárdio. CONCLUSÕES: Essas descobertas sugerem que a ativação da via de sinalização JAK/STAT é um fator contribuinte significativo na patogênese da isquemia miocárdica e que a interferência na ativação da via potencializa a recuperação da função cardíaca.