摘要IA012：针对RAS的致癌状态：来自三复合体抑制剂的经验教训

摘要RAS致癌驱动突变是人类癌症中最常见的基因组异常之一，主要存在于胰腺（约90%）、结肠（约50%）和肺（约30%）肿瘤中。选择性靶向非活性、结合GDP（OFF状态）的KRAS G12C突变蛋白的小分子抑制剂在非小细胞肺癌（NSCLC）中的单药治疗和与抗EGFR药物联合治疗结直肠癌（CRC）中已显示出临床疗效。然而，目前没有针对非G12C RAS突变癌症患者的RAS靶向治疗选项。我们设计了一系列口服可生物利用的三复合体抑制剂，选择性靶向结合GTP的活性状态的RAS (RAS (ON))，可能减轻了一些与优先结合OFF状态的抑制剂相关的耐药机制。这些药物包括daraxonrasib（RMC-6236），一种非共价抑制所有经典RAS亚型（KRAS、NRAS和HRAS）突变和野生型变体的活性、结合GTP状态的RAS (ON)多选择性抑制剂，以及共价结合RAS (ON) G12D的突变选择性抑制剂zoldonrasib（RMC-9805），共价结合RAS (ON) G12C的elironrasib（RMC-6291），以及非共价结合RAS (ON) G12V突变蛋白的RMC-5127（我们最新的临床阶段药物）。这些研究药物在RAS依赖的胰腺导管腺癌（PDAC）和非小细胞肺癌（NSCLC）模型中显示出显著的抗肿瘤活性，其中daraxonrasib、elironrasib和zoldonrasib在RAS突变的晚期PDAC和NSCLC患者中已转化为令人鼓舞的（尽管仍处于早期）抗肿瘤活性，具备可控的安全性。我将描述这些RAS (ON)抑制剂的作用机制及其在多种RAS驱动的预临床模型中的活性，这支持它们在RAS依赖癌症中的临床开发，目前正在进入早期治疗线的评估。此外，我将描述我们对RAS (ON)抑制剂单药治疗获得性耐药的新兴理解，无论是在预临床还是临床环境中，这些理解为临床评估的潜在联合方案提供了信息，包括RAS (ON)抑制剂双药联合，以应对耐药机制。在RAS抑制剂整体格局的背景下，我将讨论RAS抑制剂未来的发展，包括在未满足的医疗需求癌症中的潜在应用、新的联合用药以及作为疾病拦截和预防的可能使用。引用格式：Mallika Singh. 针对RAS的致癌状态：来自三复合体抑制剂的经验教训摘要。载于：AACR癌症研究特别会议：RAS肿瘤发生与治疗会议记录；2026年3月5-8日；加利福尼亚州洛杉矶。费城（宾夕法尼亚州）：AACR；癌症研究2026；86 (5Suppl₁)：摘要编号IA012.