一种源自烟草烟雾的亚硝胺，4-(甲基亚硝基氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮，受到多种人类细胞色素P450的激活，包括多态性的细胞色素P450 2D6

我们开发了一种人类B淋巴母细胞系，称为2D6/Hol，该细胞系稳定表达人类细胞色素P450 CYP2D6 cDNA。该细胞系表现出bufuralol 1'-羟化酶活性和免疫学可检测的CYP2D6蛋白。在2D6/Hol细胞的微粒体中，(+)-bufuralol 1'-羟化酶的特定活性与人类肝脏微粒体中观察到的活性相当。我们利用该细胞系研究了三种源自烟草烟雾的亚硝胺N-亚硝基喹啉（NNN）、1-(N-甲基-N-亚硝基氨基)-1-(3-吡啶基)-4-丁醛（NNA）和4-(甲基亚硝基氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮（NNK）通过CYP2D6的致突变性激活。将2D6/Hol细胞暴露于30-90微克/毫升的NNK浓度下，诱导了相对存活率的浓度依赖性降低和在次黄嘌呤鸟苷酸磷酸核糖转移酶（hprt）基因位点的突变分数增加。相反，NNK在高达150微克/毫升的暴露浓度下对对照细胞既不致突变也不造成细胞毒性。2D6/Hol细胞中的NNK致突变性与表达人类CYP1A2（1A2/Hol）、人类CYP2A3（2A3/Hol）和人类CYP2E1（2E1/Hol）的同源细胞系中观察到的反应进行了比较。这三种额外的人类细胞色素P450表达细胞系也对NNK诱导的致突变性和细胞毒性敏感。我们没有发现CYP2D6介导的NNN或NNA激活的证据。NNN对对照和2D6/Hol细胞均无细胞毒性和致突变性。NNA对对照细胞和2D6/Hol细胞表现出相同的细胞毒性和致突变性。NNA向致突变体的激活可能是由AHH-1 TK +/-细胞系中存在的P450实现的。2D6/Hol细胞系与对照细胞系及其他表达其他人类细胞色素P450 cDNA的同源细胞系相结合，为研究多态性CYP2D6在人类促癌物质激活和药物代谢中的作用提供了有用的系统。