ZusammenfassungGenomische Instabilität und Ansammlung von DNA-Schäden sind charakteristische Merkmale der Tumorentwicklung und -progression. Um die Aufrechterhaltung der genomischen Integrität zu gewährleisten, verlassen sich Zellen auf ein koordiniertes Netzwerk der DNA-Schadenreaktion, das den Zellzyklus reguliert, einschließlich der Aktivierung von WEE1-abhängigen Zellzykluscheckpointen. Wenn während der Replikation DNA-Schäden auftreten, wird der WEE1-Checkpoint aktiviert, wodurch das Fortschreiten des Zellzyklus verhindert wird. Dies ermöglicht es, beschädigte DNA zu reparieren, bevor die Zellen in die Mitose eintreten, oder, wenn der Schaden zu umfangreich ist, die Induktion der Apoptose. Diese Beobachtungen haben WEE1 zu einem vielversprechenden therapeutischen Ziel gegen Krebs gemacht. Azenosertib (ZN-c3) ist ein neuartiger, selektiver und oral bioverfügbarer WEE1-Inhibitor. Die antiproliferative Aktivität von Azenosertib auf Krebszelllinien ist konsistent mit einem WEE1-abhängigen Mechanismus, der durch eine Reduzierung der pY15-CDK1-Spiegel und einen Anstieg von DNA-Schadenmarkern veranschaulicht wird. Azenosertib verstärkt weiter die Auswirkungen von replizativem Stress und DNA-Schäden, indem es Krebszellen ermöglicht, vorzeitig in die Mitose einzutreten, was zu mitotischer Katastrophe und Apoptose führt. Azenosertib hat optimierte pharma-kokinetische und pharma-dynamische Eigenschaften, die eine robuste Tumorwachstumshemmung in einer breiten Palette von Tumormodellen ergeben, und ist äußerst wirksam darin, die Dauer des Tumorwachstums nach Behandlungsende zu verzögern. Wir haben verschiedene Dosierungsschemata in präklinischen Wirksamkeitsmodellen für Azenosertib untersucht, die die antitumorale Aktivität bei minimaler Toxizität bewahren. Phase-I-Studien mit Azenosertib als Monotherapie haben eine vorläufige klinische Aktivität bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren gezeigt. Die hier präsentierten Daten unterstützen weitere Studien zur Monotherapie mit Azenosertib über mehrere Indikationen solider Tumoren hinweg.
Ma et al. (Fr.) untersuchten diese Frage.