Die Herabregulierung von Lkb1 verknüpft die Umgestaltung von PVAT mit Aortendilatation oder Aneurysma

HINTERGRUND: Perivaskuläres Fettgewebe (PVAT) ist ein einzigartiges Depot für Fettgewebe, das die Blutgefäße im gesamten Körper umgibt. PVAT reguliert die vaskuläre physiologische Homöostase und trägt zur Pathogenese vaskulärer Erkrankungen bei. Lkb1 (Leberkinase b1) ist stark mit der Entwicklung von Krebs und kardiovaskulären Erkrankungen assoziiert. METHODEN: In dieser Studie generierten wir tamoxifen-induzierbare Lkb1 flox/flox ;Pdgfrα-Cre ERT2 , Lkb1 flox/flox ; Pdgfrβ-Cre ERT2 und Lkb1 flox/flox ; Myh11-Cre ERT2 Mäuse, um die Rolle von Lkb1 in PVAT und der damit verbundenen Gefäßfunktion zu untersuchen. ERGEBNISSE: Wir fanden heraus, dass Lkb1 ein PVAT-angereichertes Gen ist, das während der Ang II (Angiotensin II)-induzierten Aneurysma-Bildung der Aorta auffällig herabreguliert wird. Lkb1-Mangel in Pdgfrα + Fibroblasten induziert eine PVAT-Dysfunktion, die wiederum zu einer allmählichen Aortendilatation führt und die Ang II-induzierte Aneurysma-Bildung der Aorta bei Mäusen verstärkt. Darüber hinaus führt der Lkb1-Mangel in Myh11 + oder Pdgfrβ + Wandzellen zu PVAT-Dysfunktion und spontaner Aortendilatation oder Aneurysma-Bildung. Mechanistisch aktiviert die genetische Deletion von Lkb1 das Renin-Angiotensin-System in PVAT, das den Phänotypwechsel der glatten Muskelzellen mittels parakriner Signalgebung antreibt. Am wichtigsten ist, dass die Behandlung mit dem Renin-Inhibitor Aliskiren oder dem Ang II-Rezeptorblocker Valsartan den phänotypischen Wechsel der glatten Muskelzellen und die Aortendilatation bei Lkb1 flox/flox ; Pdgfrα-Cre ERT2 Mäusen rettet. SCHLUSSFOLGERUNGEN: Unsere Arbeit deutet stark darauf hin, dass der Lkb1-Mangel in PVAT den phänotypischen Wechsel der glatten Muskelzellen sowie die Aortendilatation und Aneurysma-Bildung antreibt. Lkb1 erhält über seine Regulation des Renin-Angiotensin-Systems in PVAT die Gefäßhomöostase.