Architektur des UBR4-Komplexes, einer riesigen E4-Ligase, die zentral für die Qualitätssicherung von eukaryotischen Proteinen ist

Eukaryotische Zellen haben ausgeklügelte Qualitätskontrollmechanismen entwickelt, um aggregationsanfällige Proteine zu eliminieren, die die zelluläre Gesundheit gefährden. Zentral für diese Verteidigung ist das Ubiquitin-Proteasom-System, in dem UBR4 als essentielle E4-Ubiquitinligase wirkt und die Abbauzeichen auf defekten Proteinen verstärkt. Die Kryo-Elektronenmikroskopie-Analyse von UBR4 in Komplex mit seinen Kofaktoren KCMF1 und CALM1 zeigt eine massive Ringstruktur mit 1,3 Megadalton, die eine zentrale Substrat-bindende Arena und flexibler angestellte katalytische Einheiten aufweist. Unsere Struktur zeigt, wie UBR4 Substrate bindet und lysin-48-spezifische Ubiquitinketten verlängert. Eine effiziente Substratzielerfassung hängt sowohl von Pre-Ubiquitinierung als auch von spezifischen N-Degrons ab, wobei KCMF1 als wichtiger Substratfilter fungiert. Die Architektur des E4-Megakomplexes ist über Eukaryoten hinweg konserviert, aber artspezifische Anpassungen ermöglichen es UBR4, seine präzise abgestimmte Qualitätskontrollfunktion in unterschiedlichen zellulären Umgebungen auszuführen.